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女性恶性肿瘤患者的生育力保护

时间:2018-08-09 16:06来源:医师报 作者:中国工程院院士、华中科技大学同济医学院附属同济医院 马丁
恶性肿瘤是全球范围内的公共健康问题,其年轻化趋势日益被人们关注。

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恶性肿瘤是全球范围内的公共健康问题,其年轻化趋势日益被人们关注。同时,随着诊断和放化疗技术的进展,年轻肿瘤患者的生存率大大提高。发病率的升高和死亡率的下降导致治疗后年轻恶性肿瘤患者绝对数的累计增加。伴随治疗带来的卵巢功能损害对患者生活质量的影响日趋严重,如何保护这些患者的生育功能成为越来越迫切的需求,也成为肿瘤治疗中必须面对的问题。

制定肿瘤治疗方案时需考虑生育力保存

尽管肿瘤得到治愈,但生殖内分泌功能的破坏带来的不育和过早绝经将极大地影响年轻女性患者的自尊和生活质量,甚至会导致家庭破裂。

女性肿瘤根治手术是常见的治疗方法,但切除子宫、卵巢使患者永远失去生育能力。放疗可导致卵巢功能损伤,子宫、宫颈、阴道损伤,内分泌失衡等,导致生育功能毁灭性的损坏。化疗可引起不同程度的卵巢损伤甚至功能衰竭。研究表明,化疗药物对人体的其他组织如骨髓、消化道、胸腺等的损伤都是可逆的,而对于卵巢所造成的损伤是不可逆的。 

因此,早在2006年,ASCO就呼吁,肿瘤医生在为肿瘤患者制定治疗方案时一定要考虑生育力的保存措施,且越早越好。

保护生育力的方法

目前女性恶性肿瘤保护生育力的方法有改良手术方法,减少手术损伤;减少化疗损伤;体外生育力保护等。

减少手术损伤  笔者团队2013年发表一项研究显示,我国宫颈癌发病明显年轻化,患病年龄较2000年前年轻5~10岁。为保护年轻宫颈癌患者生育功能,笔者团队于2002年率先设计针对年轻宫颈癌患者先期化疗方案,缩小病灶,减少手术损伤范围,保留卵巢及宫旁组织。通过5年生存率观察评估显示,保留卵巢是安全的。且17位宫颈癌患者成功怀孕,其中12位产下健康婴儿。该结果于2012年发表在Eur J Cancer杂志。 

早期治疗是防治宫颈癌的关键。目前治疗宫颈癌前病变常规采用宫颈切除,而宫颈缺损可导致妊娠期流产。宫颈癌前病变早期分子靶向治疗通过创新设计分子编辑技术,促使HPV致癌基因破损。三种分子编辑方法中,转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)效率高,不易脱靶,经治后病变逐渐消退,用药24 d,癌前病变完全消失,结果以封面文章发表在2015年JCI上。

子宫内膜癌可使用孕酮3个月,42%~100%患者有效;消退者继续孕酮治疗6~9个月可考虑辅助生殖技术。此外,卵巢肿瘤保留生育指征正在逐渐放宽。

减少化疗损伤  化疗导致卵巢功能损伤相关因素包括年龄、疾病种类、化疗药物、剂量等。目前认为可改善化疗对卵巢损伤的药物包括卵巢功能保护剂和卵巢生殖干细胞。

尽管GnRHa在肿瘤人群中的卵巢保护效应尚不明朗,但笔者实验室研究显示,其对特定化疗药物如紫杉醇的卵巢保护效应仍不可忽视,可减少窦卵泡中成熟卵母细胞微丝微管损伤,缩短紫杉醇化疗后的卵泡恢复期。有待进一步临床试验证明。 

褪黑素是有前景的抗氧化剂和细胞保护剂。目前对顺铂、多柔比星、环磷酰胺等化疗药有基础研究的开展,但长期大量使用是否有不良反应等,有待进一步临床试验证明。

洋橄榄素是靶向性卵巢保护剂,尚处于实验室研究阶段。

卵巢生殖干细胞OSC于2004年首次提出。目前证实化疗受损POF小鼠模型卵巢中存在卵巢生殖干细胞,其在卵巢内移植可恢复化疗受损小鼠的卵巢功能,但人类hOSC用于人类生殖仍待研究。

体外生育力保存  包括胚胎冷冻、成熟卵母细胞冻存、原始卵母细胞冻存、卵巢组织冻存等。但尚存一些问题:如现有卵巢冻存技术是否理想?如何维持移植后卵巢组织活力?寻找移植最佳位点、自体卵巢移植安全性、微小肿瘤残余灶、异体移植风险等。


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