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糖皮质激素治疗心衰新观点

糖皮质激素在心衰伴利尿剂抵抗患者中有促利尿作用

时间:2017-12-07 16:36来源:医师报 作者:河北医科大学第一医院心内科 刘坤申 刘超
糖皮质激素在心衰伴利尿剂抵抗患者中有促利尿作用

最近,受美国心衰学会前主席Dr. Jay Cohn之邀,河北医科大学第一医院心内科刘坤申教授和刘超教授课题组在《心衰杂志》在线发表了其有关糖皮质激素在心衰中应用的前景展望(J Card Fail. 2014年6月23日在线版)。事实上,他们早已通过系列临床试验(如PUSH-PATH和COPE-ADHF)和基础研究,首次发现强的松可以明显改善心衰患者的肾功能,逆转利尿剂抵抗,产生强大促利尿作用,可能改善急性失代偿心衰患者的远期预后。相关论文陆续发表在国际药理学期刊《药理学与实验治疗学杂志》、《公共科学图书馆·综合》、《心血管药理学杂志》和《加拿大心脏病学杂志》等,其心衰伴利尿剂抵抗解决方案已被意大利和埃及医生证实,同时收入最新版的《牛津心衰课本》。《加拿大心脏病学杂志》还对他们的研究配发了长篇社论。


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糖皮质激素真相

☆糖皮质激素引起水钠潴留无动物实验数据支持,无循证医学证据;糖皮质激素可促进利尿,改善肾功能,增加肾小球滤过率,有大量动物实验数据,有临床随机对照试验支持;

☆糖皮质激素通过介导基因转录,作用于下丘脑和肾脏,上调NPR-A基因表达,增加NPR-A在下丘脑和肾脏的密度,使机体对钠尿肽敏感性增加,在机体水盐代谢中起重要调节作用;

☆在心衰患者中,短期应用糖皮质激素安全、有效,有可能改善长期预后。



利尿剂抵抗发生机制与治疗策略

心衰患者发生利尿剂抵抗的机制包括利尿剂吸收延迟,分泌利尿剂至肾小管腔量减少,远曲肾小管上皮细胞肥厚、增生,肾功能受损或发生心肾综合征,和肾脏钠尿肽A型受体(NPR-A)密度下调所致肾脏钠尿肽敏感性下降。目前,利尿剂抵抗治疗策略包括:(1)联合应用不同利尿剂序列阻断肾小管不同部位;(2)增加利尿剂剂量;(3)改变给药途径(改为静脉给药)。这些策略可单独应用或联合使用。事实证明,上述策略仅在部分患者中有效。

近年来,多种药物和器械用以解决心衰患者的水钠潴留,其中包括垂体加压素受体阻断剂、腺苷A1型受体拮抗剂和重组B型钠尿肽和床旁血滤。但大规模临床试验并未证实这些药物和方法的效果。因此,亟须找到新药来改善肾脏对利尿剂治疗敏感性,增加治疗效果。


糖皮质激素在心衰中促利尿机制

心衰时,肾脏对利尿剂敏感性下降的机制包括:由于肾脏NPR-A受体密度下调,导致肾脏对钠尿肽敏感性下降;肾脏血管收缩;炎症系统激活。 

糖皮质激素在机体水盐代谢调节起重要作用,而这一作用是由基因组效应来介导的。糖皮质激素受体(GR)属细胞内核受体超家族中的一员, 是一种配体依赖型转录因子。糖皮质激素与GR结合形成二聚体,以二聚体形式与靶基因启动子区域的糖皮质激素应答元件(GRE)结合,诱导NPR-A基因转录(图1)。笔者发现糖皮质激素可作用于下丘脑和肾脏,上调NPR-A基因表达,增加NPR-A在下丘脑和肾脏的密度,使机体对钠尿肽敏感性增加。在肾脏,糖皮质激素可增加肾脏集合管对内源性钠尿肽的反应,产生强大利尿作用。在中枢系统,糖皮质激素可增加下丘脑对内源性钠尿肽的敏感性,抑制大脑渴觉中枢,减少进水量。糖皮质激素使中枢与肾脏协同作用,使机体水盐代谢维持内稳态。

糖皮质激素可扩张肾脏动脉,增加肾脏血流和肾小球滤过率。其介导的肾血管扩张涉及多个通道,包括增加肾脏前列环素、一氧化氮和肾脏内源性多巴胺生成。

最后,糖皮质激素在抑制心衰炎症激活中可能起一定作用。心衰时,神经内分泌系统和炎性因子被激活。激活的炎性反应会作用于肾素-血管肾张素-醛固酮系统,导致肾脏功能受损,发生心肾综合征。糖皮质激素可能会抑制炎症激活,避免肾功能恶化。


糖皮质激素治疗心衰历史值得回味

主要分为两个时期,即袢利尿剂(速尿)发明以前和袢利尿剂发现之后。早在20世纪50年代,美国医生开始尝试在晚期心衰伴利尿剂(主要是汞利尿剂或氢氯噻嗪)抵抗患者中应用糖皮质激素。他们推测,终末期心衰时患者全身衰竭,发生肾上腺皮质功能减退,中小剂量糖皮质激素治疗可以恢复肾上腺皮质功能,增加机体对利尿剂的敏感性。糖皮质激素在这些患者中成功逆转了利尿剂抵抗,取得了意想不到的疗效。

速尿发现以后,顽固性心衰不再常见,由于人们惧怕糖皮质激素水钠潴留作用,糖皮质激素逐渐退出临床应用。但随着慢性心衰药物治疗进展,心衰患者远期预后明显改善,终末期心衰越来越多,对袢利尿剂发生抵抗的患者日益增多。我们再次开始尝试应用糖皮质激素逆转利尿剂抵抗,取得了很好的效果。通过基础研究,我们发现了糖皮质激素促利尿作用的全新机制。糖皮质激素在心衰伴利尿抵抗中的作用,也得到了意大利、埃及和俄罗斯医生的证实。


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糖皮质激素应用五问

◆ 心衰时,肾上腺皮质功能如何?

近年研究显示,无论在心衰伴水肿还是在心衰伴恶液质的患者中,血液中皮质醇的浓度都明显增高。且心衰患者中皮质醇水平高者远期病死率高。因此,心衰患者中不存在肾上腺皮质功能减退。


◆ 为什么糖皮质激素不会使盐皮质激素受体过度激活?

糖皮质激素与盐皮质激素醛固酮结构类似,其中皮质醇与盐皮质激素受体结合力与醛固酮是等效的。因此,人们通常认为,糖皮质激素可以激活盐皮质受体,具有水钠潴留的作用。事实上,正常人皮质醇水平超过醛固酮数百倍,但是并未发现盐皮质激素受体被过度激活,这是因为盐皮质激素受体与11β-羟基类固醇Ⅱ型脱氢酶共存在组织中,该酶会将糖皮质激素转化为无活性的11-脱氢代谢产物,确保盐皮质激素受体被选择性激活。因此,外源性给予糖皮质激素不会过度激活盐皮质激素受体。


◆ 糖皮质激素在心衰中如何应用?

虽然糖皮质激素可以在心衰患者产生促利尿作用,但是应避免在无症状并对利尿剂敏感的患者中应用糖皮质激素。

我们通常将糖皮质激素当作桥接治疗,使危重的心衰患者平稳过渡到标准心衰治疗,即β受体阻断剂、ACEI和螺内酯。使用糖皮质激素后,患者尿量随时间显著增加,心肾功能明显改善,可以顺利地增加β受体阻断剂和ACEI的剂量。随着β受体阻断剂、ACEI特别是β受体阻断剂剂量的增加,患者病情会迅速稳定,这时我们就可以将糖皮质激素逐渐地撤掉了。


◆ 糖皮质激素可用于何种心衰患者?

临床医生应用糖皮质激素时,应根据患者具体情况进行综合评估,正确选择适应证。一般而言,心衰伴利尿剂抵抗、心衰伴心肾综合征、心衰伴高尿酸血症或痛风和急性失代偿性心衰患者,均都短期、安全应用糖皮质激素。


◆ 使用有何禁忌症?

感染、高血压控制欠佳者、糖尿病血糖控制欠佳、严重精神障碍者和严重器质性肾脏功能不全者。



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