由中国工程院院士、哈尔滨医科大学药理学教授杨宝峰及团队成员在《自然通讯》上刊发的一项最新成果，首次发现类泛素化分离蛋白1(CAND1)能够抑制非酒精性脂肪性肝病的发生发展，增强CAND1的功能可望成为非酒精性脂肪肝治疗的新策略。就此，科研团队将进一步筛选CAND1的调节小分子，并在大动物模型中进行验证，从而推进新型非酒精性脂肪肝的新药研制。

据介绍，非酒精性脂肪肝是指除外酒精滥用和病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素，主要表现为肝组织内脂肪集聚和堆积的肝脏病变。脂肪肝患者的病变过程包括肝细胞脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症甚至肝脏纤维化。由于经济发展带来饮食结构和生活习惯的变化，非酒精性脂肪肝的发病率和患病率正在全球范围内迅速扩大，严重危害人类健康。非酒精性脂肪肝主要分为两个阶段，即单纯型非酒精性肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。非酒精性脂肪肝炎在终末阶段可演变为肝硬化和肝癌，需要接受肝移植手术来延续生命。

当前，非酒精性脂肪肝的防治方式主要依靠身体锻炼和饮食控制，并借助他汀类降脂药、维生素E、噻唑烷二酮类等相关药物的干预，但一直没有专门针对此病的药物获批上市。因此，进一步深入揭示非酒精性脂肪肝发病的奥秘，锁定新的调控分子，对靶向新药的研发有着重大的临床意义。

在多项国家自然科学基金的资助下，杨宝峰院士及其团队成员潘振伟、吕延杰、钟翔宇等多位专家经过多年潜心探索，首先证实CAND1蛋白与非酒精性脂肪肝的演化过程密切相关。在这项研究工作的最初阶段，研究人员在非酒精性脂肪肝的基因表达数据库中，筛选出了候选基因CAND1，发现非酒精性脂肪肝患者以及在高脂肪饮食喂养的脂肪肝小鼠肝脏中，CAND1的信使核糖核酸与蛋白水平均相对减少。为了深入探寻CAND1的功能，科研团队还构建了肝脏特异性过表达及敲除CAND1的转基因小鼠模型，发现肝细胞特异性敲除CAND1会加重高脂饮食诱导的小鼠肝损伤，而肝细胞特异性敲除CAND1可逆转其病理改变。

研究还发现，非酒精性脂肪肝模型中睾酮和雄激素的受体水平，是随CAND1表达降低而降低的。研究人员通过进一步的实验证明，雄激素受体结合到CAND1启动子的区域，增强了CAND1的转录；而阻断雄激素受体的功能则产生相反结果。在肝细胞中，同时抑制雄激素受体和CAND1，进一步加重了脂质积累；反之，增加CAND1的表达则减轻了雄激素受体缺乏所致的脂质积累。这些结果有力支持了分离蛋白1(CAND1)、雄激素受体等多个蛋白在非酒精性脂肪肝病变中所扮演的“角色”。

与此同时，睾酮水平在青春期较高，在老年期明显“滑坡”。研究发现，雄激素受体在6月龄时增加，在12月龄时下降。CAND1的水平也表现出相同的变化。这进一步支持了雄激素受体对CAND1表达的直接调节，并提示CAND1可能在老年人非酒精性脂肪肝易感性增高中起关键作用。研究团队还发现，CAND1对雌性小鼠和雄激素受体阴性细胞系脂质的积累同样具有调节功能，专家猜测可能还有其他途径调节CAND1的表达，并参与非酒精性脂肪肝的发生发展。

本研究表明，CAND1与非酒精性脂肪肝的发生关系密切，老年人CAND1含量降低与其非酒精性脂肪肝易感相关联。增大CAND1的含量将是防治非酒精性脂肪肝的有效策略。下一步，科研团队将基于这一策略筛选研发非酒精性脂肪肝的小分子治疗药物。

黄翔博士、刘欣硕士、李星达博士和张洋副研究员为文章共同第一作者；杨宝峰院士、潘振伟教授、吕延杰教授、钟翔宇教授为共同通讯作者。